天然产物农药创制及应用团队在天然产物抑菌作用机制研究方面取得重要进展
近日，我院天然产物农药创制及应用团队在国际知名期刊《Plos Pathogens》在线发表题为“Carabrone inhibits Gaeumannomyces tritici growth by targeting mitochondrial complex I and destabilizing NAD⁺/NADH homeostasis”的研究论文。该团队通过多组学分析，首次明确了天然化合物天名精内酯酮的抗真菌分子靶点与作用机制，为新型绿色杀菌剂的研发突破提供了关键科学支撑。我院博士后任兴玉为该论文第一作者，冯俊涛教授与王勇副教授为共同通讯作者。
植物病原真菌是威胁全球粮食安全与生态平衡的重要生物因素，每年会造成巨额作物产量损失与经济损失。然而，传统杀菌剂的大量、不合理使用，导致真菌抗药性问题持续加剧，同时引发环境污染，使粮食安全保障面临更大压力。在此背景下，发掘全新农药分子靶点、开发低抗药性风险的绿色杀菌剂，已成为应对植物保护挑战的迫切需求。
植物次生代谢物是植物抵御病原菌入侵的 “天然防御武器”，也是新型绿色农药研发的重要天然分子库。我院该团队长期聚焦这一领域，前期已从植物大花金挖耳中分离出一种倍半萜内酯类化合物——天名精内酯酮。实验证实，该化合物对小麦全蚀病、白粉病、灰霉病等重大作物病害均展现出优异的保护与治疗活性，具备开发为新型植物源杀菌剂的巨大潜力。但此前，天名精内酯酮的精确分子靶点始终不明确，这一问题成为制约其合理结构优化与实际应用转化的关键瓶颈。
为突破这一瓶颈，团队展开系统研究，通过多组学分析技术深入解析天名精内酯酮的抑菌机制。时序转录组分析结果显示，天名精内酯酮可显著抑制小麦全蚀病菌的氧化磷酸化通路，干扰其烟酸/烟酰胺代谢通路，同时降低病菌体内NAD⁺/NADH比率。为验证NAD⁺/NADH稳态与抗真菌活性的关联，团队通过NAD+正交途径提高病菌体内NAD+水平，发现病菌对天名精内酯酮的敏感性显著降低，直接证实了二者的紧密联系。
以此为研究切入点，团队进一步通过活性导向蛋白质组学（ABPP）鉴定、基因沉默筛选及生理生化验证等系列实验，明确天名精内酯酮是通过抑制病菌电子传递链而非ATP合酶，实现对NAD⁺/NADH稳态的调控。随后，通过丙酮酸添加实验、引入酵母非质子泵型 NADH 脱氢酶ScNDI1以及酶活测定等后续研究，最终证实：天名精内酯酮通过精准靶向小麦全蚀病菌的线粒体呼吸链复合体I，破坏其NAD⁺/NADH稳态，进而抑制病菌生长。
该研究不仅首次将线粒体呼吸链复合体I确立为天名精内酯酮的直接抗真菌靶标，揭示了其“抑制复合体I阻断NADH氧化—诱导病菌氧化应激—引发能量代谢崩溃”的致死机制；还首次明确酵母非质子泵型NADH脱氢酶ScNDI1可作为复合体I类杀菌剂筛选与验证的重要工具。这一成果不仅为靶向线粒体呼吸链复合体I的新型杀菌剂开发提供了优质先导骨架，更建立了一套系统的靶向复合体I杀菌剂验证体系，为科学应对真菌抗药性挑战提供了重要理论支撑。
图1 Carabrone靶向线粒体呼吸链复合体I的抑菌作用机制模式图
我院马志卿教授给予了悉心指导，课题组在读硕士研究生白婧、徐佳颖、刘颖辰及本科生汉盈盈参与了该项工作。该研究得到了国家自然科学基金面上项目和青年项目、中国博士后科学基金面上项目的资助。