分子靶标发现与绿色农药创制团队在伯酰胺烷基化及其在活性分子合成领域的应用方面取得重要进展

近日，我院分子靶标发现与绿色农药创制团队在国际顶尖期刊《Advanced Science》在线发表题为“Pd (II)–NHC (NHC = N-Heterocyclic Carbene)-Catalyzed Alkylation of Primary Amides by Site-Selective N–C (O) Activation”的研究论文。该团队成功攻克伯酰胺酰基键活化难题，在钯催化伯酰胺烷基化领域取得关键突破，为农药、医药领域活性化合物创新提供了“高效、绿色、普适”的技术新工具。据悉，我院雷鹏副教授为论文第一作者，刘西莉教授、马志卿教授、雷鹏副教授及美国罗格斯大学 Michal Szostak 教授共同担任通讯作者。

酰胺是农用、医用化合物中的核心活性单元，其结构修饰与键型转化，是研发创新高活性化合物的关键途径。在农业植物保护领域，多款高效明星产品均属于酰胺类化合物——例如广谱杀虫剂氯虫苯甲酰胺、高效杀菌剂氟唑菌酰胺，长期稳居全球杀虫剂、杀菌剂销售额前十位，这一数据充分印证了酰胺结构在活性分子创制中的核心价值。

作为酰胺家族中最基础、应用最广泛的衍生物，伯酰胺的研究却长期面临瓶颈：受伯酰胺键平面性质影响，通过金属插入实现酰基键活化，一直是化学合成领域的重大挑战（图1 A）。此前，仅有一篇研究报道通过镍催化结合有机锌试剂，实现了仲酰胺的烷基化，但该方法无法适用于伯酰胺，极大限制了酰胺类活性分子的研发范围。

针对这一行业难题，我院团队展开系统性攻关，最终在钯催化伯酰胺烷基化方向取得突破性进展：团队创新性地采用有机锌试剂作为亲核试剂，成功实现了伯酰胺的高效烷基化反应（图1 B）。

在后续的条件优化与催化剂筛选中，团队进一步发现：空间位阻大且易于获取的催化剂IPr*，对促进该反应具有独特优势——在其作用下，反应可在室温环境中顺利完成，大幅降低了反应的能耗与操作难度（图1 B）。同时，该方法展现出优异的底物兼容性：有机锌试剂方面，可适配直链烷基、α-支链烷基及脂环族烷基等各类亲核试剂；酰胺底物方面，无论是电中性、给电子、吸电子取代的苯环类酰胺，还是呋喃、噻吩等杂环类酰胺，均能高效参与反应（图1 C）。

更具实用价值的是，团队以该方法制备的伯酰胺为重要中间体，成功合成出具有抗菌活性的化合物（图1 D）；同时，通过对比研究、酰基前体适用性验证及“一锅法”合成探索，进一步证实了该技术在酰胺键转化、活性分子创制中的实用价值。这一成果不仅填补了伯酰胺高效烷基化的技术空白，更为农药、医药领域开发新型活性化合物，提供了兼具“高效、绿色、普适”特性的全新工具。

图1 伯酰胺烷基化及其在活性分子合成中的应用

我院冯俊涛教授和高艳清副教授为该工作做出了重要贡献，课题组在读博士生胡钰歌和叶久辉以及本科毕业生张德爽参与了该工作。该研究得到了国家重点研发计划和陕西省重点研发计划项目的资助。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202511827